Действие игры "S.T.A.L.K.E.R.: Зов Припяти" разворачивается после окончания событий игры "S.T.A.L.K.E.R." и уничтожения Стрелком проекта "О-Сознание".

Узнав об открытии дороги к центру Зоны, правительство решает провести крупномасштабную военную операцию по взятию ЧАЭС под свой контроль. Операция получает кодовое название "Фарватер". Согласно плану этой операции, первая группа военных должна направиться для воздушной разведки территории, чтобы впоследствии составить детальные планы расположения аномальных полей. Затем по отмеченным безопасным проходам выдвинутся основные силы военных.

Несмотря на тщательную подготовку, операция терпит фиаско. Большинство вертолетов из ударной группы разбивается.
С целью сбора информации о причинах провала операции, Служба безопасности Украины направляет своего агента в центр Зоны.
Дальше все зависит от игрока.
Основные нововведения игры:

Фотореалистичная Зона отчуждения – воссозданные по реальным прототипам город Припять, ж-д станция Янов, завод "Юпитер", с. Копачи и др.
Новый сюжет, ряд уникальных персонажей.
Расширенная система побочных квестов.
Новые монстры химера и бюрер. Новое поведение и возможности всех монстров.
Новая система A-Life, созданная на основе наиболее понравившихся игрокам элементов первых двух игр серии.
Выбросы существенно влияют на мир Зоны
Добавлена функция сна в игру.
Новый интерфейс игрока.
Возможность продолжить игру после ее прохождения в режиме freeplay.